スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入

1.: 心不全、心房細動、期外収縮の患者、又はそれらの既往歴のある患者
［心不全、心房細動、期外収縮が発現することがある。「重大な副作用」の項参照］
2.: 腎機能が高度あるいは中等度低下している患者（クレアチニンクリアランス値が50mL/min以下の患者）
［本剤は腎排泄型であり、腎機能低下患者では血中濃度の上昇がみられる。「薬物動態」の項参照］
3.: 前立腺肥大のある患者
［排尿障害が発現するおそれがある。］

1.: ＊＊本剤は慢性閉塞性肺疾患及び気管支喘息の急性症状の治療を目的としていない。慢性閉塞性肺疾患及び気管支喘息に基づく症状を安定させるためには、本剤を継続して投与する必要がある。ただし、用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。
2.: ＊＊急性症状を緩和するためには、短時間作用性吸入β₂刺激薬等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。
また、その薬剤の使用量が増加したり、効果が十分でなくなってきた場合には、喘息の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し治療を受けるよう患者に注意を与えると共に、そのような状態がみられた場合には、生命を脅かす可能性があるので、吸入ステロイド剤等の増量等の抗炎症療法の強化を行うこと。
3.: ＊＊気管支喘息治療の基本は、吸入ステロイド剤等の抗炎症剤であり、本剤は抗炎症剤ではないため、患者が本剤の使用により症状改善を感じた場合であっても、医師の指示なく吸入ステロイド剤等を減量又は中止し、本剤を単独で用いることのないよう、患者に注意を与えること。
4.: ＊本剤の吸入後、即時型過敏症（血管浮腫を含む）が発現することがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5.: 吸入薬の場合、薬剤の吸入により気管支痙攣が誘発される可能性があるので、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
6.: ＊本剤の投与時に、本剤が眼に入らないように患者に注意を与えること。また、結膜の充血及び角膜浮腫に伴う赤色眼とともに眼痛、眼の不快感、霧視、視覚暈輪あるいは虹輪が発現した場合、急性閉塞隅角緑内障の徴候の可能性がある。これらの症状が発現した場合には、可及的速やかに医療機関を受診するように患者に注意を与えること。
7.: 腎機能が低下している高齢者に対して本剤を投与する場合には、治療上の有益性と危険性を勘案して慎重に投与し、有害事象の発現に注意すること。［「慎重投与」、「高齢者への投与」、「薬物動態」の項参照］

＊＊国内第II相臨床試験が慢性閉塞性肺疾患患者157例を対象に実施され、このうち、147例に本剤５μgが投与された。147例中、副作用が報告された症例は４例（2.72％）で、口渇は１例（0.68％）であった。
海外で実施されたプラセボあるいは実薬を対照とした比較試験において849例の慢性閉塞性肺疾患患者に本剤５μgが投与された。主な副作用は、口渇であった。試験の投与期間は異なるが、全体の集計では、口渇の頻度は6.01％（51例）であった（承認時）。
第III相国際共同試験が中等症持続型喘息患者2,100例（日本人240例を含む）を対象に実施され、本剤５μg投与群517例中38例（7.35％）に副作用が認められ、主な副作用は口渇７例（1.35％）等であった。日本人患者では、本剤５μg投与群62例中６例（9.68％）に副作用が認められ、主な副作用は浮動性めまい、嗄声及び動悸が各２例（3.23％）等であった。
第III相国際共同試験が重症持続型喘息患者912例（日本人65例を含む）を対象に実施され、本剤５μg投与群456例中26例（5.70％）に副作用が認められ、主な副作用は喘息７例（1.54％）等であった。日本人患者では、36例中５例（13.89％）に副作用が認められ、主な副作用は口渇２例（5.56％）等であった。
国内長期投与試験が中等症～重症持続型喘息患者285例を対象に実施され、本剤５μg投与群114例中10例（8.77％）に副作用が認められ、主な副作用は喘息、嗄声及び口渇各２例（1.75％）等であった（承認時）。

重大な副作用

1.: 心不全（頻度不明^注））、心房細動（頻度不明^注））、期外収縮（１％未満）が発現することがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［「慎重投与」の項参照］
2.: イレウス（頻度不明^注））が発現することがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
3.: 閉塞隅角緑内障を誘発することがあるので、視力低下、眼痛、頭痛、眼の充血等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
4.: アナフィラキシー（蕁麻疹、血管浮腫、呼吸困難等）が発現することがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

眼

頻度不明^注）

霧視、眼圧上昇

＊＊皮膚

１％未満

発疹、そう痒

皮膚

頻度不明^注）

脱毛、蕁麻疹

＊＊中枢神経系

１％未満

浮動性めまい

中枢神経系

頻度不明^注）

不眠

感覚器

頻度不明^注）

味覚倒錯、嗅覚錯誤

＊＊消化器

１％以上

口渇（2.23%）

消化器

頻度不明^注）

便秘、消化不良、口内炎、舌炎

代謝

頻度不明^注）

高尿酸血症

＊＊循環器

１％未満

動悸

循環器

頻度不明^注）

頻脈、上室性頻脈

血液

頻度不明^注）

好酸球増多、白血球減少

＊＊呼吸器

１％以上

嗄声（1.11%）

呼吸器

１％未満

咽喉刺激感

呼吸器

頻度不明^注）

咳嗽、呼吸困難、喘鳴、鼻出血、咽頭炎

泌尿器

頻度不明^注）

血尿、排尿障害、夜間頻尿、クレアチニン上昇、腎機能異常、尿閉

一般的全身障害

頻度不明^注）

過敏症（血管浮腫を含む）

以上のような副作用が現れた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

注）チオトロピウム粉末吸入剤の投与による事象、または本剤の海外のみでみられた事象を頻度不明とした。

高齢者への投与

一般に高齢者では腎クリアランス等の生理機能が低下しており、血中濃度が上昇するおそれがあるので、副作用の発現に注意すること。また、チオトロピウム粉末吸入剤の臨床試験で口渇は高齢者でより高い発現率が認められている。［「重要な基本的注意」、「薬物動態」の項参照］

1.: 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物実験（ラット）で胎児に移行することが認められている。］
2.: 授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には、授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている。］

1.: 健康成人（海外）に本剤を吸入投与したとき、投与量の33％が全身循環血中に吸収されることが尿中排泄データから示された。^1,2）チオトロピウムは４級アンモニウム化合物のため経口投与後に消化管からはほとんど吸収されず、溶液で経口投与されたチオトロピウムのバイオアベイラビリティは２-３％であった。^2）チオトロピウム臭化物は本剤を吸入投与後５分で最高血漿中濃度に到達した。^1）
定常状態における、日本人慢性閉塞性肺疾患患者の本剤５μg吸入投与10分後の血漿中濃度は17.1pg/mLであり、トラフ濃度は2.00pg/mLであった。^3）また、AUC_τ,ssは94.3pg・h/mL、AUC_0-4,ssは30.4pg・h/mL、投与後４時間までの尿中排泄量は0.342μg、尿中未変化体排泄率は6.84％であった。^3）なお、AUCおよび尿中排泄量のチオトロピウム粉末吸入剤18μg投与時に対する本剤５μg投与時の比の90％信頼区間は生物学的同等性の基準の80-125％の範囲内であった。^3）
定常状態において、喘息患者（海外）に本剤５μgを吸入投与したとき、チオトロピウムは吸入投与５分後に最高血漿中濃度5.15pg/mLに到達した。^4）
2.: 血漿蛋白との結合率（in vitro試験）は72％で^5）、分布容積は32L/kgであった（海外）。^2）
＜参考＞¹⁴C-チオトロピウム10mg/kgを気管内投与した場合、肺、消化管のほかに肝臓、腎臓、膵臓に高い放射能濃度が認められたが、脳には移行しなかった（ラット）。^6,7）また、乳汁中に移行した（ラット）。^8）
3.: 健康成人（海外）にチオトロピウム14.4μgを静脈内投与^注）したとき、尿中未変化体排泄率は投与量の74％であり、チオトロピウムの代謝はわずかであった。^2）エステル化合物であるチオトロピウム臭化物は、非酵素的にエステル結合が加水分解され、N-メチルスコピン及びジチニールグリコール酸の生成がみられた。^9）これらの代謝物はムスカリン受容体に親和性を示さなかった。^10）また、ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞を用いた試験でチトクロームP-450によって酸化された代謝物及びそのグルタチオン抱合体がわずかにみられた。^11,12）
この代謝はCYP2D6及び3A4の阻害薬により抑制されたことから、チオトロピウムの消失のごく一部にCYP2D6及び3A4が関与していると考えられた。^11）チオトロピウムは治療濃度以上であっても、CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1及び3Aのいずれの活性に対しても影響を与えなかった。^13）
4.: 健康成人及び慢性閉塞性肺疾患患者（海外）に粉末吸入剤吸入投与後の終末相における尿中未変化体排泄速度から算出した消失半減期は５～６日であった。^2,14）健康成人にチオトロピウムを静脈内投与したとき、全身クリアランスは880mL/minで^2）、尿中未変化体排泄率は74％であった。^2）本剤吸入投与後の尿中排泄率は20.1-29.4％であった。^1）
喘息患者（海外）での累積係数から算出した半減期は34時間であった。^4）また、本剤５μg投与後の定常状態時の投与24時間までの尿中未変化体排泄率は11.9%であった。^4）
腎クリアランス値がクレアチニンクリアランス値より大きいことから^2,14）、チオトロピウム臭化物の尿中への分泌が示唆された。慢性閉塞性肺疾患患者及び喘息患者（海外）に１日１回本剤を連続投与すると、７日目に定常状態に達し、蓄積はみられなかった。^4,^15）
5.: 高齢者（海外）に粉末吸入剤を吸入投与したとき、チオトロピウムの腎クリアランスは低下した（腎クリアランスは58歳以下の慢性閉塞性肺疾患患者で326mL/min、69歳以上の慢性閉塞性肺疾患患者で163mL/min）が、これは加齢に伴う腎機能の低下によるものと考えられた。^14）
若年健康成人（平均年齢32.1歳、海外）にチオトロピウム粉末吸入剤を吸入投与したときの尿中未変化体排泄率は14％であった^2）が、慢性閉塞性肺疾患患者（平均年齢63.8歳、海外）にチオトロピウム粉末吸入剤を吸入投与したときの尿中未変化体排泄率は７％であり^16）、若年健康成人に比較して低い値であった。
一方、高齢者（海外）にチオトロピウム粉末吸入剤を１日１回反復吸入投与後のAUC_0-4hは非高齢者（海外）に比較して43％高い値を示した。非高齢者及び高齢者における薬物動態パラメータは以下のとおりであり、個体間変動を考慮すると、血漿中未変化体濃度に加齢による大きな差はないと考えられた。^14）; 喘息患者（海外）では、本剤吸入投与後のチオトロピウムの曝露量に年齢による差は認められなかった。^4）
6.: 他の腎排泄型の薬剤と同様、腎機能低下患者（海外）においては、チオトロピウムの静脈内投与^17）及び粉末吸入剤吸入投与^16）後の血漿中未変化体濃度は上昇し、腎クリアランスは低下した。軽度の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランスが50～80mL/minの患者、海外）において、チオトロピウム4.8μgを静脈内投与後のAUC_0-4hは健康成人（海外）に比較して39％高い値を示した。^17）また、高度あるいは中等度の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者、海外）においては血漿中未変化体濃度は約２倍高い値を示した（AUC_0-4hは82％高かった）。^17）健康成人及び腎機能低下患者における薬物動態パラメータは以下のとおりであった。^17）; 腎機能が軽度低下している喘息患者（クレアチニンクリアランスが50～80mL/minの患者、海外）においては、腎機能が正常な喘息患者と比較して、チオトロピウムの曝露量の増加は認められなかった。^4）

＊＊慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）
＊＊気管支喘息

1.: 摘出標本（モルモット^32）、ヒト^32））において、メサコリンあるいはフィールド電気刺激による収縮反応に対して抗コリン作用によると考えられる用量依存的な気管支収縮抑制作用を示す。また、生体位（モルモット^33）、ウサギ^34）、イヌ^34））においても、アセチルコリンにより誘発した気管支収縮に対して抗コリン作用によると考えられる用量依存的な収縮抑制作用を示す。
2.: 摘出標本（モルモット^32,35））におけるフィールド電気刺激による収縮に対する抑制作用及び生体位（モルモット^33,35））におけるアセチルコリンによる気管収縮に対する抑制作用はイプラトロピウム臭化物水和物及びオキシトロピウム臭化物よりも持続的である。また、摘出標本（ヒト^32））及び生体位（イヌ^34））においても、気管支収縮抑制作用は持続的である。
3.: チオトロピウムは長時間持続型の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、ムスカリン受容体のサブタイプであるM₁～M₅受容体にほぼ同程度の親和性を示す。^10）気道においては、気道平滑筋のM₃受容体に対するアセチルコリンの結合を阻害して気管支収縮抑制作用を発現する。非臨床試験（摘出標本及び生体位）において示された気管支収縮抑制作用は用量依存的であり、この作用は24時間以上持続する。^34,35）
この長時間持続する作用は本剤の受容体を用いた結合実験において得られた結果（M₃受容体からの解離がきわめて遅いこと）に基づくと考えられ、この解離はイプラトロピウム臭化物水和物よりもさらに遅い。^36）摘出標本を用いた検討により、気管支収縮に対する抑制作用（M₃受容体拮抗作用）はアセチルコリン遊離増強作用（M₂受容体拮抗作用）に比べ持続することが明らかとなっている。このことから、M₃受容体からの解離はM₂受容体からの解離に比べて遅いと考えられ^32）、レセプターの解離速度の面からはM₃受容体に対する選択性が高いと考えられる。

一般名: チオトロピウム臭化物水和物（JAN）
Tiotropium Bromide Hydrate（JAN）
Tiotropium Bromide（INN）
化学名: (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(Hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0^2,4]nonane bromide monohydrate
化学構造式
分子式: C₁₉H₂₂BrNO₄S₂・H₂O
分子量: 490.43
性状: 白色～帯黄白色の粉末である。
本品は水にやや溶けにくく、エタノール（99.5）に溶けにくい。

1.: 患者には専用の吸入用器具レスピマット及び使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。
2.: 本剤は冷凍しないこと。
3.: 地方自治体により定められた廃棄処理方法にしたがうこと。

1): Feifel U et al：社内資料　健康成人での反復投与薬物動態試験
2): Feifel U et al：社内資料　健康成人でのバイオアベイラビリティ試験
3): Fukuchi Y et al：社内資料　国内クロスオーバー試験の薬物動態
4): ＊＊Sharma A：社内資料　薬物動態試験併合解析
5): Sauer A：社内資料　薬物動態試験（分布：血漿蛋白結合）
6): Richter I：社内資料　非臨床薬物動態試験（分布：全身オートラジオグラフィ）
7): Oiwa Y et al：社内資料　非臨床薬物動態試験（分布：組織内分布）
8): Oiwa Y et al：社内資料　非臨床薬物動態試験（排泄：乳汁中移行）
9): Ludwig E et al：社内資料　非臨床薬物動態試験（代謝：血漿中加水分解）
10): Speck GA et al：社内資料　薬効薬理試験（ヒトムスカリン受容体への親和性）
11): Ludwig-Schwellinger et al：社内資料　薬物動態試験（代謝：肝ミクロソーム）
12): Ludwig-Schwellinger et al：社内資料　薬物動態試験（代謝：肝細胞）
13): Ebner T et al：社内資料　薬物動態試験（代謝：チトクロームP450阻害）
14): Hamilton A et al：社内資料　高齢者における薬物動態試験
15): Puyal C et al：社内資料　用量反応試験
16): Serby CW et al：社内資料　海外１年間投与二重盲検比較試験（205.117試験）
17): Tuerck D et al：J Clin Pharmacol44：163,2004
18): Ichinose M et al：Respir Med104：228,2010
19): 平田一人ほか：臨床医薬20（9）,25,2004
20): 福地義之助ほか：臨床医薬20（9）,41,2004
21): 福地義之助ほか：臨床医薬20（9）,61,2004
22): Towse LJ et al：社内資料　海外１年間投与二重盲検比較試験（205.254試験）
23): Towse LJ et al：社内資料　海外１年間投与二重盲検比較試験（205.255試験）
24): Van Andel A E et al：社内資料　海外12週間投与二重盲検比較試験（205.251試験）
25): Van Andel A E et al：社内資料　海外12週間投与二重盲検比較試験（205.252試験）
26): Towse LJ et al：社内資料　海外1年間投与二重盲検比較試験の併合データ
27): Voshaar T et al：Respir Med102（1）：32,2008
28): ＊＊Seibold W et al：社内資料　48週間投与国際共同二重盲検比較試験（205.416試験）
29): ＊＊Seibold W et al：社内資料　48週間投与国際共同二重盲検比較試験（205.417試験）
30): ＊＊Seibold W et al：社内資料　48週間投与国際共同二重盲検比較試験（205.416/205.417試験）
31): ＊＊國光聡子ほか：社内資料　国内長期投与試験（205.464試験）
32): Takahashi T et al： Am J Respir Crit Care Med150（6）,1640,1994
33): Reichl R et al：社内資料　薬効薬理試験（抗コリン作用（モルモット））
34): Reichl R et al：社内資料　薬効薬理試験（抗コリン作用（ウサギ、イヌ）など）
35): 大村剛史ほか：医学と薬学51（5）：711,2004
36): Speck G A et al：社内資料　薬効薬理試験（ヒトムスカリン受容体サブタイプからの解離）

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
DIセンター

: 製造販売元（輸入発売元）
: 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
: 東京都品川区大崎２丁目１番１号

吸入用器具レスピマットの各部の名称; カートリッジの挿入方法
吸入用器具レスピマットを使用する時は、以下の1）～7）を行う。; 1）緑のキャップを閉じた状態で、安全止めを押しながら、透明ケースをはずす。; 2）カートリッジ上部の緑色の部分を吸入用器具に挿入する。; 3）カートリッジを固い平面の上でしっかり押し込んで、カチッと音がするまで確実に挿入する。

カートリッジと吸入用器具は同一の高さにはならない。カートリッジを挿入した後も、横から見た時に、カートリッジの底の銀色の部分は見える状態である。

一度挿入したカートリッジは抜かないこと。; 4） 1）ではずした透明ケースを装着する。

一度装着した透明ケースは取り外さないこと。; 「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」を初めて吸入する前に必要な準備; 5）緑のキャップを閉じた状態で上向きにして持ち、透明ケースを矢印の方向にカチッと音がするまで回転させる。; 6）緑のキャップを完全に開ける。; 7）下に向け、噴霧ボタンを押す。

ミスト（霧）が見えるまで5）～7）を繰り返す。ミスト（霧）が見えてから5）～7）の操作をさらに３回繰り返し、噴霧が確実に行われることを確認する。; これで「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」は吸入可能になる。

これらの準備段階における噴霧は、「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」の利用可能な回数には含まれない。使用前の準備完了後、30回分の吸入投与（計60噴霧）が可能である。; 「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」の吸入方法
1.
: 吸入用器具レスピマットの緑のキャップを上向きにして持ち、透明ケースを矢印の方向にカチッと音がするまで回転させる。この際、誤って噴霧ボタンを押さないように、緑のキャップは閉じた状態にしておく。
2.
: 緑のキャップを完全に開き、息をゆっくり、最後まで吐き出す。マウスピースをしっかりと口にくわえる（この際、通気孔をふさがないようにすること）。「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」を、咽喉部へ真直ぐ向ける。
吸入時に本剤が眼に入らないように注意すること。

息を口からゆっくりと深く吸いながら、噴霧ボタンを押し、できるだけゆっくり肺いっぱいに息を吸い込み、10秒を目安に苦しくならない程度の間息を止める。
3.
: １回分の薬剤を吸入するため、1.と2.を繰り返す。

吸入は１日１回（２吸入）行う。

次に吸入用器具レスピマットを使用するまでの間、緑のキャップは閉じておく。
吸入用器具レスピマットを７日間以上使用しなかった場合は、下に向けて１回噴霧した後に使用すること。

また、21日間以上使用しなかった場合は、ミスト（霧）が見えるまで5）～7）の吸入前に必要な準備操作を行った後、さらにミスト（霧）が見えてから5）～7）の操作を３回繰り返した後に使用すること。; 「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」の終了時期
「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」は30回分の吸入投与（計60噴霧）が可能である。目盛りはおおよその残りの回数を示す。
目盛りの針が赤い領域に入ったら、残りは約７回分（14回噴霧）であり、新しい「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」の処方が必要である。

目盛りの針が赤い領域の端になると「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」は自動的にロックがかかって、透明ケースを回転させることができなくなる。

また、「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」の使用開始から３カ月以上経過した場合は、薬剤が残っていたとしても使用しないこと。; 吸入用器具レスピマットの手入れ
少なくとも週１回はマウスピースとその内側の金属部分を湿らせた布またはティッシュペーパーで拭く。

マウスピースの内側の金属部分は変色することがあるが、吸入用器具レスピマットの性能には影響はない。

また、必要に応じ、吸入用器具レスピマットの外側を湿った布で拭く。